何川
1Nature:m6A通过（guò）YTHDF 1促进海马依赖（lài）性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白（bái）调（diào）控修饰转录的目的和功能。在神经系统中，m6A数量丰富，功能多样（yàng）。在之前的研究中人们得知（zhī），m6A标记不同生理过程中协调降解的mRNAs组，但是（shì），在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关（guān）性（xìng）仍然是未知的。
本文中（zhōng），研究人员发现，通（tōng）过结合蛋白YTHDF 1，m6A促进成年小鼠海马体神（shén）经元刺激反应的转录的（de）蛋（dàn）白（bái）翻译，从而（ér）促（cù）进学（xué）习和记忆。敲除（chú）Ythdf 1基（jī）因的小（xiǎo）鼠显示学习和记忆缺陷以及海马突触传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体（tǐ）中的再表达，可以（yǐ）修复（fù）行为和突触缺陷，而海（hǎi）马体（tǐ）上（shàng）特异性精确敲除Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编（biān）码了m6A甲基转移（yí）酶复合物中（zhōng）的催（cuī）化组分）则重现为海马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合（hé）位点和（hé）m6A 结（jié）合位点确定了关（guān）键的神经元基因（yīn）。新生（shēng）蛋白标记和海（hǎi）马体神经元（yuán）系绳（shéng）报告试验表明，YTHDF 1以神经（jīng）元刺激依赖的方式促进（jìn）蛋白质合成。总之（zhī），YTHDF 1有助于（yú）翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经元刺（cì）激的（de）反应（yīng），这（zhè）一过程有（yǒu）助于学习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对照(AAV-对照)的AAV结构示意图（tú）。
研究（jiū）证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的（de）基础传递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在可以（yǐ）加速新的蛋白质合成（chéng），这是突触可塑（sù）性和记忆形成的长期变（biàn）化所必需的；Ythdf 1-KO小（xiǎo）鼠，刺激依赖的蛋白（bái）质合成减弱，导致（zhì）突触强化效率较低，达到（dào）记忆（yì）形成（chéng）阈值的可能性较低。m6A对翻译的促进作用可能是通过刺激诱（yòu）导，如（rú）文中对（duì）YTHDF 1的（de）作用，这（zhè）可能代表RNA甲基化依赖的（de）翻译（yì）调节的（de）一（yī）个重要方面。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活（huó）受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变（biàn）有（yǒu）关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对这些（xiē）突（tū）变的酪氨酸激酶抑（yì）制剂（TKIs）已进入（rù）临床，但迅速（sù）获（huò）得对（duì）TKIs的（de）抵抗是成功（gōng）治疗（liáo）白血病的主要障碍（ài）。最常被引用的机制是获得（dé）性药物抗（kàng）性突变（biàn），其损害药物结合或（huò）绕（rào）过抑制（zhì）的RTK信号传导。然而，这（zhè）不足以揭示药（yào）物暴露后（hòu）TKI耐药性的出现相对迅（xùn）速的情况。在（zài）“药物假期”之后，抗性（xìng）表型是可逆的（de）。许多具有抗性的患者也仅（jǐn）表达（dá）天然激酶（例如，BCR / ABL）或已经激活平（píng）行途径，涉及（jí）癌基因的过度简化（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实（shí）上，最近的研究结果已（yǐ）经将获（huò）得性TKI耐药性与肿瘤内的细胞异质性和（hé）表观基因组构型的动态变异联（lián）系起来。据推测，异质性肿（zhǒng）瘤细（xì）胞群中不同的表观遗（yí）传模式可以在细胞命运（yùn）决定基因的表达中（zhōng）产生多样性。通过药（yào）物选择可以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗传事件的（de）描述远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物（wù）mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合（hé）物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化（huà）酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然任何特定（dìng）m6A残基（jī）的确切作用尚不（bú）清楚，但21个丰富的证据支持m6A甲基化，一般来说，严格调节mRNA稳定性，剪接（jiē）和/或蛋白质翻译，从（cóng）而影响基因表达（dá）。一致地，沉默m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi）（例（lì）如，IME4，METTL3的酵母（mǔ）直向同（tóng）源物）或FTO的敲低改变（biàn）m6A丰度，重新建模基因表（biǎo）达谱和（hé）/或转录（lù）物（wù）的（de）可变剪（jiǎn）接模式。
尽管最近关（guān）于角色的工作m6A在各种生（shēng）物学过程中的作用（yòng），m6A甲基化是（shì）否以及如何调节TKI选择下的细胞（bāo）命运决定仍然未知。我们假设，暴（bào）露（lù）于（yú）TKI后（hòu），m6A甲基（jī）化的可逆性质使得（dé）携带（dài）m6A位点的（de）一（yī）组增殖（zhí）/抗凋亡（wáng）癌基因上（shàng）调，从而帮助细（xì）胞亚群逃避TKI介导（dǎo）的杀伤。为（wéi）了测试这一点，我们模拟并表（biǎo）征了不同白血病（bìng）模型中的TKI抗性，并直接在白血病（bìng）细胞的转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在和（hé）诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为表（biǎo）征白血（xuè）病细胞异质性（xìng）的新标记，以及（jí）白（bái）血病细胞产生TKI抗性表型的广泛（fàn）防（fáng）御机制。我们的发现确（què）定了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐（nài）药性的可行性。
研究（jiū）人员的（de）研（yán）究结果显示在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间开发抗（kàng）性表型取决于白血（xuè）病（bìng）细胞中（zhōng）FTO过（guò）表（biǎo）达导致（zhì）的m6A减少。这种失调的FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中，这些细胞群具（jù）有遗传同质性，并且（qiě）响应TKI处理是（shì）可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲（jiǎ）基化和（hé）FTO上调的细胞在小鼠中表现（xiàn）出更高的TKI耐受性和更高的（de）生长速率（lǜ）。通（tōng）过FTO失活的m6A甲基（jī）化（huà）的遗（yí）传或药理学恢复使得对（duì）TKI敏感的抗性细胞。
从机制上讲，FTO依赖性（xìng）m6A去甲基化增强了携带m6A的（de）增殖/存活转录（lù）物（wù）的（de）mRNA稳定（dìng）性，并随后导致蛋白质合成增加。我们的（de）研究结果确定了m6A甲基化在调节细胞命运决定（dìng）中的新（xīn）功（gōng）能，并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐受状态的额外表观遗传驱（qū）动因子，为癌症中（zhōng）的耐药性提（tí）供了机制典型范（fàn）例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动物的皮质神经元的发生
由（yóu）Mett13 / Mett14甲基转移酶复（fù）合物催化产生的N6-甲基腺（xiàn）苷（m6A）是最普（pǔ）遍的（de）mRNA内部（bù）修饰。 m6A是否调节哺乳动物的大脑发育是未（wèi）知的。在这里，我们显示胚胎小（xiǎo）鼠脑（nǎo）中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失（shī），延长了神经胶（jiāo）质细胞（bāo）的细胞周期，并（bìng）将皮（pí）质神（shén）经（jīng）发（fā）生（shēng）延伸到出生后阶段；通过Mettl3敲除，也（yě）得到了类似（sì）的（de）现象。胚（pēi）胎小鼠皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主要富集在转录（lù）因（yīn）子（zǐ），神经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标记（jì）促进其衰老。进一步（bù）的分析发现皮质神经干细胞中以前未被认可的转（zhuǎn）录模式中，m6A信号也调（diào）节前脑组织中的（de）人（rén）皮质（zhì）神经（jīng）发（fā）生。小鼠（shǔ）与人类（lèi）皮质神（shén）经发生之（zhī）间的（de）m6A-mRNA全基（jī）因组的比（bǐ）较（jiào），揭示了人（rén）特异（yì）性m6A标记的（de）转录本与脑障碍风险（xiǎn）基因相（xiàng）关（guān）。
亮点（diǎn）
m 6 A缺失，导致（zhì）皮质（zhì）神经原始细胞的细胞周期（qī）延（yán）长；
经过比（bǐ）较小鼠及（jí）人（rén）类的m 6 A图谱，呈现（xiàn）出（chū）保守（shǒu）及独特性（xìng）；
m 6 A促进标记的神经发生相关的转（zhuǎn）录本（běn）被延迟降解；
转录本（běn）的提前印（yìn）记对于神经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核（hé）和细胞质中介导的（de）差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂肪（fáng）量和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基（jī）因（yīn）组（zǔ）关联研究（GWAS）与（yǔ）人类（lèi）肥胖相关联。已（yǐ）显示（shì）FTO的遗传变异与食物摄入增加有关，而FTO中的功能丧失突变导致严重（chóng）的生长迟缓和CNS缺陷。
由于这（zhè）些有趣的表（biǎo）型，已经广泛致（zhì）力于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生（shēng）物学（xué）功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在（zài）体外和细胞中（zhōng）催化mRNA中（zhōng）N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的（de）逆（nì）转。 m6A是哺乳（rǔ）动物mRNA中（zhōng）最（zuì）丰富的内部（bù）修饰。已（yǐ）知m6Am的m6A部分是FTO的体外（wài）底物，最近（jìn）的研究表（biǎo）明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降（jiàng）解来稳定mRNA。然而（ér），FTO去除m6Am的功能（néng）相关（guān）性（xìng）尚未得到充分探索。
在该项研究组中，何川（chuān）研究组证实（shí）FTO可（kě）以从（cóng）纯化的多腺苷酸化RNA中有效地（dì）去（qù）甲基化m6A和m6Am。何川研究（jiū）组发现细胞核和（hé）细胞质中的FTO定位在细胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和细胞质中具有（yǒu）不（bú）同的底（dǐ）物库（kù）。何（hé）川研究组进一步（bù）鉴定了FTO的其他RNA底（dǐ）物，包（bāo）括tRNA中（zhōng）的（de）N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中（zhōng）的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内（nèi）部和帽m6Am。该研究提供了迄今为止FTO介导（dǎo）的RNA去（qù）甲基化的最全面（miàn）的景观。它揭示了由FTO介导的核与（yǔ）细胞质去甲（jiǎ）基化所（suǒ）赋（fù）予的先前未被认（rèn）可的空间调节，其对靶RNA发（fā）挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫（gōng）内膜癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（gān）（m6A）是（shì）人类最普遍的信使RNA修饰形式。这（zhè）种修改是（shì）可逆（nì）的，其（qí）生物（wù）学效应主要是通（tōng）过（guò）“写入”、“橡皮”和“读取（qǔ）”蛋白（bái）来介导的。所谓的（de）“写入”复合物，核心部分（fèn）为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶（méi），还包（bāo）括其他调控因子亚单元，作用是（shì）催化m6mRNA甲基化。至少有两种（zhǒng）橡皮擦酶FTO和ALKBH 5介导（dǎo）了（le）甲基化的逆反应。m6甲基化的转录被读（dú）取器（qì）蛋白质锁（suǒ）识别，该蛋白可以调节（jiē）mRNA前处理（lǐ）、翻译和退化（huà）。在哺乳（rǔ）动物中，m6A依（yī）赖（lài）的mRNA调（diào）节是（shì）必（bì）不可少的（de）。m6A甲基化的缺陷影响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化通（tōng）过（guò）影（yǐng）响（xiǎng）细胞分化过（guò）程中mRNA的转换而调节干细胞的自我更新和分化，并在胚胎发育过程中（zhōng）对（duì）转录组的转换起重要作（zuò）用。与这些作用一致（zhì），m6A mRNA甲基（jī）化是一种影响多种癌（ái）症（zhèng）发（fā）生（shēng）和发展的途径（jìng）。
m6mRNA甲基化对干细胞和（hé）癌细胞生长和增殖有着（zhe）重要影响。不过，m6A甲（jiǎ）基化如（rú）何影响细胞生长，哪些基础途径和机制介导（dǎo）这些（xiē）变化仍未完全阐明。本（běn）文研（yán）究子宫（gōng）内膜癌（ái）中的（de）这个问题（tí），其中（zhōng）测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突变（biàn）。研究（jiū）人（rén）员发现与对应的正常子宫内膜相比，约（yuē）有70%的子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲基化有减少的趋势。这些减少的m6A甲基化可能是由（yóu）METTL 14的突变或降低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子（zǐ）宫内膜癌（ái）细胞中的水平，可促进体外和活体（tǐ）细胞（bāo）增殖和致瘤（liú）性。子宫内膜癌（ái）患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特（tè）征显示m6A mRNA甲基化可以通（tōng）过改变影响（xiǎng）AKT信（xìn）号通路（lù）的关键（jiàn）酶的表达来（lái）促进细胞增殖。抑（yì）制AKT活化可以逆转（zhuǎn）m6A甲基化减少引起的增殖增加。这些结果（guǒ）共同（tóng）表（biǎo）明了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为子宫内膜癌的致癌（ái）机制，m6A甲（jiǎ）基化可以（yǐ）作为（wéi）AKT信号调节因子（zǐ）。
正常子宫内膜（mó）（左）和子（zǐ）宫内膜（mó）癌（右）
这些（xiē）发（fā）现可能适用于子宫内膜（mó）癌以外由AKT信号增（zēng）强所导致的（de）其他（tā）癌症。其他类型可（kě）以通（tōng）过AKT激活的肿瘤可以利用异常的RNA甲基化来获得生存（cún）和生长优势。事实（shí）上，也有其他研究观察到干细胞和（hé）癌细胞的增（zēng）殖（zhí）随（suí）着m6A甲基（jī）化的减少而增加。当这篇论文被（bèi）审（shěn）查（chá）时，据报道，m6A甲基化会影（yǐng）响（xiǎng）AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然（rán）本（běn）文的结果表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表（biǎo）达和m6A甲基化增加有关，也可能涉及不同的机制。然而，我（wǒ）们的（de）结果表明，通过m6A甲基化调节（jiē）AKT的活（huó）性，可能是一种影响一系列（liè）其他生物过程（chéng）的一般生长控制机制，这将是未来（lái）探索（suǒ）的（de）一个新方（fāng）向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基（jī）化和（hé）小鼠胚（pēi）胎干细胞（bāo）自我更新（xīn）
基因表达调控是（shì）生命（mìng）活动（dòng）的核心事件之一。RNA化（huà）学修饰是基因表达调控的重要手（shǒu）段。RNA m6A修饰广泛存（cún）在于病毒、细菌（jun1）、单细胞生物（wù）和（hé）酵母等多个物种中，是真核生物mRNA上发（fā）生（shēng）最为广（guǎng）泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节（jiē）mRNA稳定性、剪接加工、转（zhuǎn）运以及（jí）翻译等一系列mRNA加工（gōng）代谢过程，对mRNA的命运决定发挥重（chóng）要作用。越来越多的科学证据显示mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化、生物个体发育及癌症（zhèng）疾病发生等一系（xì）列生命过程中具有重要作用，成为近（jìn）年来表观转录组学的研究热点之一。
Zc3h13调节（jiē）mESCs中的mRNA m6A
哺（bǔ）乳动（dòng）物细胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围（wéi）绕该修（xiū）饰的（de）甲基转（zhuǎn）移（yí）酶复合物、去（qù）甲（jiǎ）基转移酶和识（shí）别蛋白的研究较多（duō），但是参与该（gāi）修饰的调控蛋白以及（jí）该（gāi）修饰的位（wèi）点特异性调（diào）控机制依然不完全清（qīng）楚。在该（gāi）论文中，研究者报（bào）道（dào）了Zc3h13是一（yī）个（gè）调控RNA m6A修饰的（de）新成员。研究发现，在小鼠胚胎干细胞中抑制Zc3h13表达（dá）导致mRNA m6A水平（píng）显著（zhe）降低（dī），且这（zhè）些（xiē）下降的m6A主要（yào）发生在mRNA的（de）3’端非编（biān）码区（qū）域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的（de）核定位
此前（qián），有报道显（xiǎn）示Zc3h13存在（zài）于（yú）一个（gè）进化上（shàng）保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究者在探讨Zc3h13对m6A调控的分（fèn）子机制研究（jiū）中发现Zc3h13对m6A的调节是通过（guò）控制复合物成员（yuán）WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位而发（fā）生作用（yòng）的。抑制Zc3h13表达（dá）导（dǎo）致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发生由细胞核向细胞质（zhì）的转移，同时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分（fèn）的减少（shǎo），从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧（sàng）失损害mESC自（zì）我（wǒ）更新
有意（yì）思的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受（shòu）影响，这（zhè）提示了Zc3h13在该复合物的（de）细胞定（dìng）位中具有独特（tè）的作用；同时（shí），也为揭示m6A 修饰的特异（yì）调（diào）控机制提供了（le）线索。此外，研究（jiū）者（zhě）还发现敲低Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚胎干（gàn）细胞的自我更（gèng）新潜能并（bìng）促进细胞（bāo）的分化（huà），为（wéi）m6A途径调节小鼠胚（pēi）胎干细（xì）胞的多潜（qián）能性提供（gòng）了进一步（bù）的（de）证据和（hé）线（xiàn）索。
文章（zhāng）模（mó）型
复旦大学刁建波副研（yán）究员、施扬（yáng）教授、石雨（yǔ）江教授和芝加哥（gē）大学何川教授为论文的共（gòng）同通（tōng）讯作者（zhě）。复（fù）旦大学生物（wù）医（yī）学研究院博士（shì）研究生温菁、吕瑞途和博士后马红辉为论文的共同第一作（zuò）者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无（wú）细胞DNA中的（de）特（tè）征是人（rén）类癌症的诊断（duàn）生物标志物
DNA修饰（shì）如5-甲基胞嘧啶（5mC）和（hé）5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳动物基因表达（dá）的表观遗传学标记（jì）。鉴（jiàn）于（yú）它们在人类基因组中的广泛分布（bù）特（tè）性，与（yǔ）基因（yīn）表达（dá）密切相关和高度（dù）的化学稳定性，这些DNA表（biǎo）观遗传标（biāo）记可（kě）以作为癌症诊断的理想生物标志物。利用高度敏感和（hé）选择性的化学标记技术，何川等人在这（zhè）里收（shōu）集（jí）了最（zuì）近诊（zhěn）断患有（yǒu）结直肠癌，胃癌（ái），胰腺癌，肝癌或甲状腺癌的患者和来自90个（gè）健康个体的正常组织样品（pǐn），进（jìn）行对循（xún）环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程（chéng）
发现5hmC主要分（fèn）布在转录（lù）活性区域，与开放的染色（sè）质和活（huó）性组蛋白修饰相一致。在cfDNA中（zhōng）鉴定出可靠的癌症相关（guān）的5hmC标签，这是特定癌症类型的特征（zhēng）。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物标志物对结肠直肠癌和（hé）胃癌具有高（gāo）度预测（cè）性，优于常规生物（wù）标志（zhì）物，与来自（zì）组织活检（jiǎn）的5hmC生物标志物（wù）相当。因此，这种（zhǒng）新（xīn）的策略（luè）可以导致从血液（yè）样（yàng）本的分析（xī）中发（fā）展有效的，微创的癌症诊断和预后方法。
癌（ái）细胞释放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成（chéng）5-甲基（jī）胞（bāo）嘧（mì）啶，5mC）是影（yǐng）响基因表达的公认的表观遗传学（xué）修饰【1,2】。 DNA的（de）5mC重构在哺（bǔ）乳动物（wù）发育和细胞分化以及癌症发生（shēng），进展和治疗反（fǎn）应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基（jī）因组（zǔ）中的活性去甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进一步（bù）转化为5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（dìng）（5caC）的TET家族（zú）的双（shuāng）加氧酶完成（chéng）【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化，而且还是一个相对稳定的（de）DNA标记，具有不同的表观（guān）遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物（wù）细（xì）胞和（hé）组织（zhī）中最（zuì）近的全基因组测序图谱支持（chí）其（qí）作为（wéi）基因表达（dá）的标记的作（zuò）用（yòng）【16-21】;它在增强（qiáng）子，gene body和（hé）启动（dòng）子富（fù）集，5hmC的变化与基因表达水平的变化（huà）相关【22,23】。
高通量（liàng）测序
来自循环血液中不同组织的无（wú）细胞DNA（cfDNA）的发现（xiàn）对临床具有革（gé）命性的潜在应用【24】。基于（yú）液体活检（jiǎn）的生物标志物和检测工具与现有的（de）诊断（duàn）和预后方（fāng）法相比（bǐ）具有显（xiǎn）著的优势，包括微创。因此（cǐ），他们具有成本（běn）效益的潜力，可以（yǐ）促进更高的患者依从性和（hé）临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人（rén）类癌症（zhèng）的cfDNA中（zhōng），检测5hmC的生物标（biāo）志物
肿（zhǒng）瘤（liú）相关的（de）cfDNA体细胞突变已经显（xiǎn）示与肿瘤组（zǔ）织共享，尽管低的突（tū）变频率和缺乏来源（yuán）组织（zhī）的（de）信息阻碍了检测的敏感（gǎn）性。 5mC和5hmC来自液体活组织检查（chá）的cfDNA可以（yǐ）作为（wéi）平行（háng）或（huò）更有价值（zhí）的（de）生物标志物（wù），用于人类疾病的非（fēi）侵入（rù）性诊（zhěn）断和预后，因为它们概括（kuò）了相关（guān）细胞状（zhuàng）态（tài）中的基因表达变化。如果（guǒ）可以灵敏地检测这些胞嘧啶修饰模式，则可以鉴定疾（jí）病特异性生物标志（zhì）物，用于早期的肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌（ái）细胞的差（chà）异化富集
高（gāo）通量测序是检测（cè）全基因组胞嘧啶修饰模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测（cè）序（xù）或替代方法已应（yīng）用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌（ái）症特异性甲基（jī）化位点在（zài）跟踪来自循环血（xuè）的（de）来源组织（zhī）中，表现出有希望的（de）潜力。然而，5mC主（zhǔ）要作为人类（lèi）基因组中高背景（jǐng）水（shuǐ）平的抑（yì）制（zhì）性标记，并且其用亚（yà）硫酸氢盐（yán）处理的测序（xù）一直受到广泛的DNA降（jiàng）解。利用（yòng）羟甲基（jī）的存在，选择（zé）性化（huà）学标记可应（yīng）用于使用低（dī）水平的（de）DNA以高（gāo）灵敏度检（jiǎn）测5hmC。在这（zhè）里，何川等研究组（zǔ）建立了5hmC临（lín）床诊断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分（fèn）析。显示显示cfDNA的5hmC差异富集，是实体瘤的优秀（xiù）标记。
胰腺癌5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
癌（ái）症cfDNA的动态（tài）在很大程度上（shàng）还不清（qīng）楚。在（zài）简化的（de）模型情况下，肿（zhǒng）瘤组织的gDNA被（bèi）释放到血浆中并且经历降解，达到与来（lái）自正常（cháng）健康（kāng）组织的（de）背景cfDNA类似的平衡。基因座特异性5hmC修饰似乎是（shì）5hmC水平的主要（yào）决定因素，具有（yǒu）组织特异性，然后（hòu）癌症状态增加额（é）外的变化层。这些组织（zhī），以及在较小（xiǎo）的程度上肿（zhǒng）瘤组织释放的DNA中的癌症特（tè）异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从（cóng）肿瘤组织中释放的cfDNA越多，转移越大，给区分（fèn）肿瘤来源的生物学和临床变化提供了更大的能力。因此，整合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概（gài）况（kuàng），以实现对癌症生物标志（zhì）物的疾病特异性的未来（lái）评估，将是至关重要的。
胃癌中（zhōng）5hmC分布状况
此外，实（shí）体瘤由癌干（gàn）细胞（bāo）和（hé）癌细胞组成，在由白细胞，间充质细胞和细（xì）胞（bāo）外基质（zhì）构成的（de）微环境（jìng）中。肿瘤进展启动了以（yǐ）缺氧和血管形（xíng）成（chéng）为特征的局部环境的变化（huà）梯（tī）度。在生长的肿瘤及其周围（wéi）的细胞内（nèi），可能存在广泛的变异性，使得（dé）某些类型的（de）细胞倾向于（yú）凋亡并将DNA释放到（dào）循环（huán）中。
血（xuè）浆cfDNA中观（guān）察到癌症相关5hmC变化（huà）的起源
何川（chuān）等研（yán）究组预计在（zài）血浆cfDNA中观察（chá）到（dào）的5hmC的癌症相关（guān）变化是（shì）由肿（zhǒng）瘤组织内或周（zhōu）围（wéi）的（de）不同组细胞贡献（xiàn）的。肿瘤（liú）相关组织的单细胞（bāo）或细胞类型特（tè）异性5hmC分析和使用适当的细胞（bāo）类型标记（jì）物（wù），将揭示（shì）这些修饰的细胞特异性的（de）程度和分（fèn）布，并进一步阐明有助于（yú）在血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症相关的5hmC变（biàn）化。这是这个（gè）学（xué）科所（suǒ）要达到的意图，同时也是未来的（de）发展（zhǎn）方向（xiàng）。
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